文献解读-Genetic Determinants of Sudden Unexpected Death in Pediatri
关键词:遗传病;基因检测;变异分析;
文献介绍
- 标题(英文):Genetic Determinants of Sudden Unexpected Death in Pediatrics
- 标题(中文):小儿意外猝死的遗传决定因素
- 发表期刊:Genetics in Medicine
- 作者单位:波士顿儿童医院等
- 发表年份:2022
- 文章地址:https://doi.org/10.1016/j.gim.2021.12.004

儿童突发性死亡(SUDP)作为一个重要的公共卫生问题,在美国占儿童死亡率超过10%,其发生率超过癌症和心脏病导致的死亡。这些死亡事件通常发生在睡眠期间,临床上被诊断为婴儿猝死综合征(SIDS)、婴儿突发性死亡(SUID)或儿童突发性死亡(SUDC)。为深入探究SUDP的遗传学机制,本研究采用未确诊疾病的转化研究方法,对352例SUDP病例进行全外显子组测序分析,并结合详细的表型分析。
测序流程
在生物信息学分析流程阶段,研究团队使用Sentieon 进行reads比对、重排序和重校准、变异检测。
Sentieon是基于GATK最佳实践的优化实现,实现了10-30倍的性能提升。核心优势在于优化的多线程调度和分布式计算框架,显著提高了计算资源利用率。且能实现与GATK结果的一致性。Sentieon整合了从比对到变异检测的完整流程,简化了数据处理流程。拥有良好的扩展性和兼容性。作为企业级解决方案,Sentieon提供完善的技术支持和持续的版本迭代,是大规模基因组数据分析的可靠选择。
研究队列分析显示,352例病例中包括320例SIDS和32例SUDC,其中大多数死亡(51%)发生在2-6个月龄,男性占57%。研究数据表明,42%为俯卧位死亡,40%为仰卧位死亡,提示睡眠体位可能是重要的环境因素。临床特征分析发现,14%的病例有热性惊厥史,12%家族史中有SIDS或SUDC,41%的家族中有热性惊厥史,这些数据提示神经系统异常可能在SUDP发病机制中发挥重要作用。
全面的基因变异分析显示,352例患者中有37例(11%)携带致病或可能致病变异。这些变异在功能系统中的分布包括13例神经系统相关、18例心脏相关和6例系统性/综合征相关基因变异。在294个SUDP候选基因分析中,共识别出109个罕见致病变异,涉及98例患者(28%)。
三联体分析在73例家系中发现了50个新发变异,其中34例携带单个新发变异,5例携带2个新发变异,2例携带3个新发变异。此外,还发现13个X连锁母源变异和6个纯合/复合杂合变异。
负担分析结果显示,SUDP病例的基因变异负担显著高于对照组(OR=2.94, 95% CI:2.20-3.92)。各功能系统的亚组分析进一步证实了这一发现:神经系统相关基因变异负担最高(OR=3.91, 95% CI:2.54-6.02),其次是系统性/综合征相关(OR=2.54, 95% CI:1.29-4.99)和心脏相关基因变异(OR=2.16, 95% CI:1.47-3.16)。
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文献讨论
研究通过负担分析发现11%的SUDP病例存在基因贡献,这些病例表现出更高的罕见致病变异和从头突变比例。结果显示多种机制参与SUDP的发生,包括神经系统、心脏和代谢相关通路,其中超过半数的致病变异与神经系统及系统性综合征相关。通过三联分析,研究不仅重新分类了已知变异,还发现了新的综合征基因(如BRPF1和ANKRD11)与突发死亡的关联。然而,研究也表明大多数病例仍未找到明确的基因解释,新发现的基因与SUDP的关联需要更多病例验证。
总结
研究首次系统地证实了遗传因素在SUDP中的重要作用,不仅揭示了疾病的遗传异质性,还为临床实践提供了重要指导。研究结果支持对SUDP患者进行全面的遗传学评估,这不仅有助于了解死亡原因,还可以为存活家庭成员提供医疗监测和遗传咨询,为SUDP的预防和干预策略提供了新的思路和方向。
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