文献解读-遗传病-第四期|《来自印度的自称健康个体的 1029 个基因组揭示了流行且临床相关的心脏离子通道病变异》

关键词：应用遗传流行病学；群体测序；群体基因组；基因组变异检测；

文献简介

• 标题（英文）：1029 genomes of self-declared healthy individuals from India reveal prevalent and clinically relevant cardiac ion channelopathy variants
• 标题（中文）：来自印度的自称健康个体的 1029 个基因组揭示了流行且临床相关的心脏离子通道病变异
• 发表期刊：Human Genomics
• 作者单位：印度尼赫鲁大学和新德里AIIMS医院
• 发表年份：2022
• 文章地址：https://doi.org/10.1186/s40246-022-00402-2

心脏离子通道病的患病率和遗传具有人群特异性。本文使用1029个自述健康的印度人全基因组数据及53个独立的全外显子验证数据集研究了印度心脏离子通道病的人群特征及特异性变异。

遗传性心脏离子通道病，作为一种罕见的遗传性疾病，其根源在于基因突变，这些突变严重影响了心脏电活动的正常传导，进而引发了心律失常甚至潜在的猝死风险。疾病谱中包含了长QT综合征（LQTS）、Brugada综合征（BrS）、儿茶酚胺能多形性室性心动过速（CPVT）以及短QT综合征（SQTS）等多种类型。鉴于这些疾病的罕见性和潜在的高风险，对于它们的早期发现、精确诊断以及有效预防显得尤为重要。

在Keating及其同事的开创性研究中，心脏离子通道病的遗传基础得以揭示，并确定了KCNH2、SCN5A和KCNQ1等多个关键基因。随着研究的深入，目前已知有超过36个基因与这一疾病群相关，它们编码心肌细胞中的离子通道及其辅助亚基。这些基因及其变异的复杂性导致了基因型和表型的多样性，使得不同疾病之间可能存在相似的遗传背景和临床表现。

随着下一代测序技术的飞速发展，心脏离子通道病的遗传研究取得了显著进展。通过大规模基因组数据集，如IndiGenomes数据集，科学家们能够深入分析特定人群的遗传特征，并估计罕见变异的等位基因频率。这不仅有助于评估疾病相关变异的患病率，还对其临床可操作性进行了深入研究，并揭示了群体特异性的遗传谱。

在印度，由于其丰富的文化多样性和内婚群体的存在，遗传多样性尤为突出。这为发现心脏离子通道病变的独特遗传特征提供了宝贵的机遇。通过对印度次大陆个体的基因组进行深入分析，IndiGenomes数据集揭示了多个与心脏通道病紧密相关的遗传变异，并强调了该地区存在大量高风险人群。

测序流程

Distribution of ACMG/AMP classified variants associated with cardiac ion channelopathy.APie chart representing the percentage of nonsynonymous variants classified as VUS, LP(IV) or (V), P/LP(II) or (III) and LB.BPie chart representing the percentage of pLoF variants classified as VUS and P.CHeat map representing the distribution of 470 ACMG/AMP classified variants (nonsynonymous and pLoF) across 36 cardiac ion channelopathy genes. Red colour gradient corresponds to the number of variants in a gene. Numbers in rectangles represent the number of variants

该研究数据分析部分使用Ilumina DRAGEN v3.4 Bio-IT 平台对全基因组及全外显子数据进行标准分析。使用Sentieon对全基因组数据（1029个样本）进行联合基因分型。

本研究利用IndiGenomes数据集（使用Sentieon进行联合基因分型）和独立的全外显子验证数据集对已知的36个心脏离子通道病基因上的变异进行过滤并根据ACMG指南进行分类及独立验证。最终，鉴定到124个在印度人群中特有的变异，并确定了13个致病/可能致病的突变位点。其中，3个突变位点在53个人构成的独立外显子队列中得到了验证。

Sentieon软件团队拥有丰富的软件开发及算法优化工程经验，致力于解决生物数据分析中的速度与准确度瓶颈，为来自于分子诊断、药物研发、临床医疗、人群队列、动植物等多个领域的合作伙伴提供高效精准的软件解决方案，共同推动基因技术的发展。

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文献结论

总结

本文通过对1029个样本构成的自述健康的印度人群全基因组数据研究发现了印度人群特有的心脏离子通道病相关基因，并估算了该疾病的流行率。通过适当的生活方式改变及治疗干预可以有效减轻心源性猝死的风险。此类研究需要进行大规模人群筛查，以识别高危人群并采取预防措施。此过程中，高效、精准的的变异检测软件（如Sentieon）为大规模人群基因组分析提供了重要支撑。