Science | 成像技术揭示了艾滋病毒药物如何结合病毒结构

一项新的研究从三个维度显示了药物如何与HIV结合，可用于改善药物设计或开发新疗法。该研究结果发表在 2020年2月14日《Science》杂志上。

研究人员已经发现，一类强大的艾滋病毒药物如何与该疾病的关键机制结合。通过在附着不同药物的情况下首次解析该复合物的三维（3D）结构，科学家证明了使这种疗法如此有效的原因。

来自美国索尔克研究所的研究人员称，他们的发现提供了有助于设计或改善HIV新疗法的见解。

该研究的资深作者Salk和遗传学实验室助理教授Dmitry Lyumkis说：他们研究的药物是当今临床上可用的最新化合物，以及一些重要的临床前分子。迄今为止，还没有人确切知道它们如何与这种HIV复合物结合。

称为整合酶链转移抑制剂(INSTI)的药物可阻断intasome，intasome是使病毒能够感染的关键结构。当复合物不能将病毒DNA整合到人类基因组中时，HIV就无法感染人类细胞。

尽管这些分子取得了成功，但研究人员仍在努力研究如何抑制HIV内含体，主要是由于难以分离内含体以进行结构研究。过去，大多数有关intasome和INSTIs的研究都是在另一种称为原型泡沫病毒（PFV）的逆转录病毒上进行的。2017年，Lyumkis及其同事率先确定了纯化的HIV内体的结构。

这项新工作中，研究小组获得了HIV内含体的结构，同时被4f，4d和4c的实验性化合物之一主动阻断。该小组使用倾斜的单粒子冷冻电子显微镜（cryo-EM）来揭示每种Intasome-药物复合物的结构。

与艾滋病毒的结合

最初观察到的是，药物附着在HIV内含物上与PFV内含物上有何不同。例如，这种被称为4f的化合物在与PFV内含体结合时会向后循环，而在与HIV复合物结合时却保持相对平坦，这可以帮助研究人员改善潜在的未来分子的结合特性。

该研究的共同第一作者Dario Passos说：“到目前为止，每个人仍在使用PFV内含体结构来合理化和理解这些药物的作用机理。” “但是已经表明，如果想取得进一步进展，该领域确实需要转移并研究艾滋病毒的结构。”

这些结构还揭示了为什么药物如此有效，是什么使它们在避免耐药性方面如此出色。INSTI填充了通常由DNA占据的整个空间。这意味着，如果HIV内含体发生突变，从而阻止INSTI药物结合，它也会阻止DNA附着，从而使该复合物无法用于入侵人类细胞。

最后，Salk研究人员获得的极高结构分辨率使他们能够了解有关药物如何与该结合口袋进行化学相互作用以及INSTIs如何置换水分子的细节，这为研究团队提供了更多有关INSTIs产生原因的信息。

Lyumkis说：“在以前的结构中，了解了染色体的生物学。” “但是在这里，研究者真的已经开始深入了解药物如何靶向这些重要的病毒组装体的治疗角度。”研究人员正在计划对实验药物进行更多的研究，重点是被称为4d的化合物，该化合物基于临床前测试和新的结构见解，显示出比其他化合物更具针对艾滋病毒的希望。他们还希望更好地了解在对INSTI产生抗药性的情况下，Intasome的结构会发生什么变化。Lyumkis说，这可以帮助他们将来设计更有效的药物。

参考资料

Passos D O, Li M, Jóźwik I K, et al. Structural basis for strand-transfer inhibitor binding to HIV intasomes[J]. Science, 2020, 367(6479): 810-814.