AI在管理临床试验设计和执行中，人和机器还在学习曲线上？

编·译作者 | 王建民

人工智能(AI)最早描述于1955年，是制造智能计算机程序的科学和工程。AI可以被描述为 "一个实体（或一组合作实体的集体），能够从环境中接收输入，从这些输入中解释和学习，并表现出相关的和灵活的行为和行动，帮助实体在一段时间内实现特定的目标或目的"。人工智能的最终目标是利用机器模拟人类的智能过程，如学习、推理、自我修正等，模仿人类的决策过程。人工智能正在迅速崛起，成为解决各种医疗管理问题的全能解决方案。预计2021年全球用于人工智能的支出将增长到522亿美元。医药研究和发现是第二大快速增长的学科，预计2016年至2021年的年均增长率为70.5%。

AI包含多种技术：机器学习(ML)、深度学习(DL)、自然语言处理(NLP）和光学字符识别(OCR)。ML广泛应用于医药行业，创建数据分析算法和数学模型，从样本数据中提取特征，目的是进行预测或决策。ML分为(1)应用于数据提取的无监督学习,(2)应用于预测建模的监督学习。DL是一类基于人工神经网络的ML方法，使用多个隐藏层从原始输入中逐步提取和处理复杂数据。NLP是应用于药物开发的另一个领域，利用NLP从文本信息或自然语言数据中提取意义。OCR利用模式识别和计算视觉，目的是将打字、手写或印刷文本的图像电子化为机器编码文本。

基于ML的应用被利用在不同的医疗领域--早期疾病预测、诊断和治疗、结果预测和预后评估、个性化治疗、行为调整、药物发现、制造、临床试验研究、放射学和放射治疗、智能电子健康记录和疫情预测。虽然人工智能在COVID-19大流行中，在追踪与预测、诊断与预后、治疗与疫苗、社会控制等方面具有潜在的效用，但由于数据缺乏、数据过多，以及数据隐私的限制，其价值受到限制。

Karekar等报道了159项在Clinicaltrials注册的AI研究。Gov.最常见的研究是肿瘤学、心脏病学、眼科、精神病学和神经学。大多数研究是针对器械和诊断的。虽然这是对注册研究的审核，但作者没有讨论研究的质量。Liu等人在最近对3万多项基于人工智能的诊断研究进行了系统回顾和荟萃分析，发现DL模型的诊断性能与医护人员的诊断性能相当。然而，<1%的研究具有足够高质量的设计和报告，可以被纳入荟萃分析。最近的指南--SPIRIT-AI扩展和CONSORT-AI扩展--有望促进AI临床试验方案的透明度和完整性。

对于制药业，AI正在成为一个多功能的工具，它可以在药物开发的各个阶段，如药物靶标的识别和验证，设计新的分子，老药重新规划被应用，提高临床试验效率和药物警戒(PV)。AI在临床药物开发中经过专门尝试，但一直困扰着高成本和高失败率。DL在识别潜在的新药候选者以及改进对它们的特性和可能的安全风险的预测方面取得了显著成功。AI可以提高寻找适应症和生物标志物之间相关性的效率，并帮助选择在临床开发过程中更有可能获得成功的先导化合物。DSP-1181是一种使用AI创建的强迫症分子，已进入I期试验。

AI提供了改变临床试验行为研究，设计，计划和执行的关键步骤的希望。ML，DL，NLP和OCR可用于链接大型多样的数据集，例如电子病历（EMR），已出版的医学文献和临床试验数据库，以通过将患者特征与选择标准相匹配来改善患者招募。

人工智能可以通过以下方式帮助增强患者选择：

1. 减少人口异质性。这可以通过协调来自多种格式和不同精度级别的大型EMR数据，以及利用电子表型分析来实现。

2. 通过预后充实–选择具有较高可测临床终点可能性的患者。使用阿尔茨海默氏病（AD）的关键生物标志物的ML技术可用于预后富集。

3. 通过预测性富集–选择更有可能对治疗产生反应的人群。对于早期AD，通过对药物，疾病和疾病进展进行建模开发的临床试验模拟工具已经进行了监管审查，该工具有助于预测性富集。

AI系统可用于自动分析EMR和临床试验数字数据库，并将其与从试验公告，社交媒体或注册表中招募临床试验相匹配。它还可以帮助患者更快地了解感兴趣的临床试验，并使他们能够进入研究者所在地以评估合格性。基于AI的临床试验匹配已使肺癌试验的入选人数增加了58.4％。

AI技术与可穿戴技术的结合对于在试验过程中自动且连续地对患者进行高效，实时和个性化监控非常有用。这可以提高对协议要求的遵从性以及端点评估的可靠性。DL模型通过分析可穿戴式传感器的数据和视频监控，可以生成适应行为变化和疾病表达的患者特定疾病日记。此类动态疾病日记有助于有效，可靠地收集依从性和终点。被批准用于医学图像检测的ML技术将在基于图像的端点检测中发挥重要作用。模拟试验中，已经尝试使用基于ML的算法来确定缩小脑瘤所需的最小和最小剂量，同时减少化学疗法的不良反应。这样可以减少由于安全问题而辍学的风险。

与传统的改良直接观察疗法相比，AiCure是一种基于AI的移动应用程序，用于测量药物依从性，在精神分裂症的II期临床试验中，依从性提高了25％。

利用可穿戴式传感器的图像和视频的AI辅助患者监护系统最近已进行了测试。可穿戴设备是一种可以执行测量或数据处理活动的设备，并且在通过衣服直接或间接连接到人体上时具有完整的功能，但与任何其他不穿戴设备没有硬线连接。机器学习模型与可穿戴设备相结合，已用于认知和情绪状态的自动检测，帕金森氏病试验参与者的监测以及神经病学试验中睡眠质量的评估。ML，NLP和OCR可以帮助分析纸质格式的非结构化医疗记录，以便在印度进行现实世界的证据研究。

ML和NLP已被用于自动检测不良事件和药物相互作用。已经识别并开发了将ML和NLP算法结合起来的认知服务，以解决个人案例安全报告的PV流程中需要人类智能的特定任务。此类AI技术可以减轻PV专业人员的认知负担，并提高各种PV过程的效率。

尽管用于临床药物开发的AI技术迅速进步，但AI的实施仍面临各种挑战。主要障碍为EMR数据挖掘是可访问，数字化，和数据完整性。协调，各种格式的互操作性以及标准化是所有技术的常见问题。挖掘大型数据集的基因组数据，过去的临床研究，期刊文章以及相关的现实世界数据的难度很大，可能难以分布在多个机构和地区。

数据隐私的监管环境限制了对单个患者数据的访问。数据隐私和安全性的类似法律障碍会影响临床试验匹配过程。

FDA将基于AI / ML的软件视为医疗设备。FDA希望AI创新者遵守临床，分析和技术验证，质量体系，良好的机器学习实践，安全性和有效性的保证，透明性以及实际性能监控的要求。提议提高临床试验设计和实施效率的任何新AI技术，都应通过对其声称可补充或替代的现有技术进行测试来进行验证。

监管机构和最终用户将期望AI技术应易于理解，符合道德，可复制且可扩展。最后，还存在人员问题，例如具有必要技术技能的人员的可用性，以及担心失业可能会延迟AI技术的采用。

AI不是灵丹妙药，它可以在一夜之间提高临床试验的效率。人与机器仍处于学习曲线上！因此，制药业将需要花费大量的精力，金钱和时间（5-8年）才能实现新型AI工具的好处。

参考资料

Bhatt A. Artificial intelligence in managing clinical trial design and conduct: Man and machine still on the learning curve?. Perspect Clin Res [serial online] 2021 [cited 2021 Jan 30];12:1-3. Available from: https://www.picronline.org/text.asp?2021/12/1/1/307408