针对阿片类药物使用障碍的药物重定位

今天给大家介绍凯斯西储大学人工智能药物发现中心Rong Xu教授团队于2021年1月11号发表在Molecular Psychiatry上的一篇文章：Drug repurposing for opioid use disorders: integration of computational prediction, clinical corroboration, and mechanism of action analyses. 这篇文章提出了一种综合药物再利用方法，并确定了5种可能对治疗阿片类药物使用障碍(OUD)患者有价值的候选药物。

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研究背景

阿片类药物使用障碍(OUD)和其他物质使用障碍(SUD)的高发病率和死亡率是一个重大的公共卫生危机，但几乎没有治疗它们的药物。现在迫切需要加快SUD药物的开发。本文提出了一种综合药物再利用策略，该策略结合了计算预测、使用超过7290万患者的电子健康记录(EHRs)的临床证实和作用机制分析。在排名靠前的候选药物中，曲马多、奥氮平、米氮平、安非他酮和托莫西汀与OUD缓解几率增加. 基因和功能分析显示，这5种候选药物直接靶向多个OUD相关基因，包括BDNF、CYP2D6、OPRD1、OPRK1、OPRM1、HTR1B、POMC、SLC6A4和OUD相关通路，包括阿片信号通路、g蛋白激活通路、5-羟色胺受体通路和GPCR信号通路。总而言之，本文开发了一种综合药物重用方法，并确定了五种新用途的候选药物，这些药物可能对治疗OUD患者（包括那些患有合并症的患者）有价值。

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材料和方法

本研究包括三个步骤（图1）：（1）作者构建了药物副作用基因（DSEG）计算药物预测系统，以优先处理SUD药物。（2）作者进行了回顾性病例对照研究，以使用患者EHR数据评估顶级候选药物。（3）作者对top候选药物进行了遗传和通路富集分析，以了解其潜在的作用机理。

图1. 集成SUD再利用系统流程图。a. 计算药物预测。b. 基于EHR的临床确证。c. 作用机制分析。

2.1 计算药物预测

DSEG系统包括两个网络(图1a)：(1)药物表型(药物副作用)网络(DPN)和(2)蛋白-蛋白相互作用网络(PPIN)。作者使用基于网络的排序算法对候选药物进行了优先排序。简而言之，给定输入或种子（本研究中的药物滥用，药物依赖性和药物戒断综合征），可以通过以下方式迭代更新整个网络中每种药物的排名得分：

迭代算法直到收敛

2.2 基于电子健康记录的预测抗SUD候选药物的大规模临床确证

本文使用IBM Watson Health从1999年至2020年8月间从50个州的360家医院和317,000家医疗服务提供商收集的身份不明的人群EHR数据，评估用于OUD的最佳再利用候选药物，该数据代表美国人口的20％。作者最近已使用该EHR数据库对阿尔茨海默氏病进行药物重新定位，并研究了SUD，精神障碍和癌症患者中COVID-19的风险和结果。作者使用OUD缓解的几率作为结果度量。OUD的状态基于“阿片类药物依赖性（疾病）的诊断”，而结果量度“OUD的缓解”基于“阿片类药物依赖性（疾病）的诊断”。在研究时，有326,620例OUD患者，其中28,940例有OUD缓解记录。作者调查了顶级药物与OUD缓解几率之间的关联。

2.3 在OUD背景下的top抗SUD候选药物的基因和功能分析

作者从已发表的文献中获得了19个OUD相关基因。对于每种新用途的候选药物，作者使用STITCH（化学物质相互作用的搜索工具）数据库来获取其相关基因。STITCH包含有关来自2031个生物体的500,000个小分子与960万个蛋白质之间相互作用的数据。在这项研究中，作者使用了在人体中发现的化学基因关联。化学基因关联的得分范围从100到999，作者使用中位数得分500作为截止值。作者通过将OUD相关基因与药物相关基因相交，确定了候选药物直接靶向的OUD基因。

然后，作者通过直接靶向OUD相关通路，研究了重新设计的抗OUD候选药物如何与OUD功能相关。作者为19个OUD基因获得了总计53个显着富集的途径，其中包括G蛋白激活，阿片类信号传导，间隙连接和血清素受体等。同样，作者确定了每种候选药物都显着丰富的遗传途径。从STITCH数据库获得每种候选药物的遗传靶标。对于每个以药物为靶标的基因，其相关途径均来自MSigDB数据库中的基因-途径对。对于每种途径，作者将其与给定的一组药物相关基因相关联的可能性进行了评估，与相同数量的随机选择基因相关联的可能性进行了比较。对于每种新用途的候选药物，作者通过与药物相关的通路与OUD相关的基因和途径相交，确定了OUD通路，该通路也大大丰富了该药物。

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结果

3.1药物预测系统对批准的SUD治疗进行了高度排名

表1列出了临床上用于治疗OUD和阿片类药物过量逆转(纳洛酮)的四种药物的排名(百分比最高)。本文的系统将这四种药物列为网络上1430种FDA批准的药物中排名前3.4%的药物。

表1. 由本文的预测系统产生的经批准的OUD药物的排名。

表2显示了SUD的前20种预测候选药物。总体而言，在20种中有17种是通过不同来源（包括FDA药品标签，已发表的文献和临床试验）被用作SUD治疗。此外，在前20种药物中，有17种被批准用于治疗与中枢神经系统相关的疾病，尤其是抑郁症和疼痛，这些疾病通常与SUD并存。

表2. 排名前20的候选药物

3.2 基于EHR的分析提供了证据，表明排名靠前的候选药物对OUD患者具有临床有效性

作者进行了案例对照研究，以评估排名前20位的重新候选。图2显示了19种最佳候选药物从OUD缓解的AOR和95％CI。由于对UDD患者的病例不足，三唑仑被排除在外。纳曲酮是FDA批准的OUD治疗药物，对OUD的缓解作用最大。

图2. 阿片类药物依赖缓解率和排名前20位的10种药物的相应95％CI的几率。由于阿片类药物依赖患者的病例不足，三唑仑被排除在外。

3.3 在基因和功能水平上对重组候选药物在OUD背景下的分析

本文分析了五种有前途的药物（减少OUD复发）（图2）在基因和功能水平上与OUD的关系。在遗传水平上，每种候选药物均直接靶向多个OUD相关基因。曲马多靶向16种基因，其中5种是OUD基因，包括3种阿片受体（OPRD1，OPRK1和OPRM1）（表3）。根据EHR分析，虽然每种候选药物的OUD缓解几率均较高，但这些药物针对的是OUD和OUD基因的不同方面，如表3所示。

表3. 候选药物的OUD基因。

然后，分析了这些候选药物如何在功能上参与OUD，并确定了53个遗传途径，为19个OUD相关基因显着丰富。作者确定了每种候选药物的显着丰富的途径以及该药物与OUD之间的共享途径。如表4所示，每种候选药物均靶向多种OUD相关途径。总共有42条曲马多途径显着丰富，其中24条与OUD相关的途径（占53种OUD途径的45％）包括G蛋白激活，血清素受体，阿片类药物信号传导等。

表4. 每种药物显著富集通路的数量，药物与OUD之间共享显著富集通路的数量，以及每种候选药物靶向的前10条OUD通路。

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总结

总而言之，本文通过结合计算预测，临床确证和作用机制研究，为OUD开发了一个综合的药物再利用系统。作者确定了一种阿片类镇痛药（曲马多），这种药物对管理OUD的疼痛患者可能具有特别的价值。一种抗精神病药（奥氮平），对于双极性或精神分裂症的OUD患者的治疗可能具有特殊价值，另外两种抗抑郁药（米氮平和安非他酮）可能对改善抑郁导致复发的OUD患者的OUD结果有重要价值，一种去甲肾上腺素转运蛋白阻滞剂（托莫西汀）对于患有OUD的ADHD患者可能具有特殊价值。这些药物通常单独或与经批准的OUD药物联合使用对OUD患者也可能有价值。尽管本文的方法无缝集成了计算药物预测，基于患者EHR的评估和基于生物信息学的作用机制，但这些方法仍处于计算机内水平，但它为这些假设药物治疗OUD的未来假设驱动的临床前和临床研究奠定了基础。

参考资料

Zhou, Mengshi , et al. "Drug repurposing for opioid use disorders: integration of computational prediction, clinical corroboration, and mechanism of action analyses." Molecular Psychiatry (2021).